باحثون يكشفون كيف يسبب جين APOE4 تلف أوعية الدماغ وتراكم البروتينات المرتبطة بألزهايمر

كشف باحثون في "ماونت سيناي" كيف يسبب المتغير الجيني APOE4، أقوى عامل خطر وراثي لألزهايمر، تلف الأوعية الدموية في الدماغ وتراكم البروتينات الضارة.

ومن المعروف أن ألزهايمر يسبب تدهورا تدريجيا في الذاكرة والتفكير. ورغم أن تلف الأوعية الدموية الدماغية معروف منذ فترة طويلة، لا سيما لدى الحاملين لـAPOE4، ظلت آلياته غامضة، وكان ينظر إليه كنتاج لاحق للمرض لا كعامل نشط في تقدمه.

ونشر الباحثون دراستان في مجلتي Cell وCell Stem Cell، حددتا آليات مرضية يمكن عكسها علاجيا، وقدمتا منصة جديدة لأنسجة الدماغ البشري مشتقة من الخلايا الجذعية، بهدف تسريع تطوير العلاجات.

الدراسة الأولى (من مجلة Cell): APOE4 يحول الخلايا الداعمة إلى مكونة للندبات
أنشأ الباحثون أطلسا نسخيا أحادي الخلية للأوعية الدموية في الدماغ البشري (وهو خريطة مفصلة للنشاط الجيني في الخلايا التي تكوّن الأوعية وتدعمها)، ووجدوا أن APOE4 يحول الخلايا المحيطة (pericytes)، التي تثبت الأوعية الصغيرة وتحافظ على الحاجز الدموي الدماغي، إلى خلايا شبيهة بالليفية العضلية المكونة للندبات. وقد عزز ذلك التليف الوعائي وتراكم الأميلويد حول الأوعية، ما قد يضر بتدفق الدم ويعزز التنكس العصبي.

والأهم أن حجب إشارات TGF-β (وهو مسار متورط في التواصل الخلوي وإعادة تشكيل الأنسجة)، أعاد تغطية الخلايا المحيطة وقلل التليف والأميلويد الوعائي، وهو ما أعيد إنتاجه في فئران APOE4 المسنة، ما يثبت إمكانية عكس هذه الآثار علاجيا.

وقال جويل بلانشارد، المؤلف المشارك للدراسة: "تلف الأوعية الدموية ليس نتيجة متأخرة لألزهايمر، بل عملية نشطة بيولوجيا يسببها APOE4 وقد تكون قابلة للعكس"، مضيفا أن النتائج "تكشف أهدافا علاجية جديدة".

وتخلص هذه الدراسة إلى أن APOE4 لا يكتفي بزيادة خطر ألزهايمر، بل يحول خلايا داعمة في الدماغ إلى خلايا مكونة للندبات، ما يضر الأوعية ويعزز التراكم الضار. لكن حجب TGF-β يمكن أن يعكس هذه العملية، ما يفتح الباب أمام علاجات جديدة.

الدراسة الثانية (من مجلة Cell Stem Cell): الكوليسترول يعطل التخلص من البروتينات
استخدم الفريق miBrains، وهي أنسجة دماغية بشرية ثلاثية الأبعاد مشتقة من خلايا جذعية محفزة، تحتوي على جميع أنواع الخلايا الرئيسية في الدماغ. وأظهرت أن APOE4 يسبب تراكم الكوليسترول في الخلايا النجمية، ما يعطل نظام التخلص من النفايات الليزوزومي (عضو صغير داخل الخلية يعد مركز التخلص من النفايات فيها) ويقلل قدرتها على تكسير "ألفا-سينوكلين" (بروتين موجود بشكل طبيعي في الدماغ). وبدلا من ذلك، يتكتل البروتين وينتشر إلى الخلايا العصبية، مكونا رواسب ضارة.

وتخلص هذه الدراسة الثانية إلى أن APOE4 يسبب تراكم الكوليسترول في الخلايا النجمية، ما يعطل نظام التخلص من النفايات ويؤدي إلى تراكم "ألفا-سينوكلين" الضار. واستهداف استقلاب الكوليسترول ووظيفة الليزوزوم قد يكون علاجا واعدا. كما أن منصة miBrains القابلة للحفظ بالتبريد تفتح الباب أمام طب شخصي واختبار أسرع للعلاجات.

قد يهمك أيضــــــــــــــا

اكتشاف مسار خلوي مشترك بين اضطراب نادر لدى الأطفال ومرض الزهايمر

مميعات الدم الحديثة قد تبطئ التدهور المعرفي لدى مرضى ألزهايمر